Мужская фертильность больных онкологическими заболеваниями может

быть значительно снижена или полностью утрачена, как вследствие болезни, так и в результате побочных эффектов лечения. В настоящее время число больных онкологическим заболеваниями растет (в том числе онкоандрологическими), среди них много молодых мужчин. Большинство больных раком излечивается, и один из важнейших показателей качества их жизни – возможность иметь детей. Заготовка спермы может сохранить эту возможность. 

Единственная надежная гарантия сохранить возможность зачать ребенка – сохранить сперму до лечения.

В настоящее время благодаря успехам медицины большинство онкологических заболеваний излечимы. Но какой будет жизнь пациента после лечения, во многом могут определить меры, принятые до его начала. Во время лечения часто ускользает из поля зрения, оказываясь второстепенной задачей, особенно важная сторона качества жизни таких пациентов – возможность иметь полноценную семью, стать отцом собственных детей.

Традиционно усилия онкологов сосредоточены на сохранении жизни пациента, перед этой задачей все остальные отходят на задний план. Но когда она решена и больной выздоровел, первостепенное значение приобретают для него иные проблемы, и одна из важнейших – восстановление репродуктивной функции, как правило, нарушенной вследствие заболевания как такового или в результате лечения.

Как показали многочисленные исследования, многие злокачественные заболевания снижают мужскую фертильность за счет действия разнообразных механизмов, которые в большинстве случаев остаются неясными [9, 27]. Так, тестикулярная функция закономерно нарушается при опухолях яичек и гематоонкологических заболеваниях (например, болезни Ходжкина, лейкозе). На функции яичек сказываются такие общие для системных заболеваний факторы, как изменение уровня цитокинов, повышение температуры, снижение массы тела, длительность течения или усиление катаболических процессов. Разграничить влияние всех этих факторов в развитии секреторного, преимущественно эндокринного мужского бесплодия, крайне трудно [14]. У многих онкологических больных, по данным ряда авторов, происходит снижение уровней общего и свободного тестостерона, снижение и прекращение импульсной секреции ЛГ [7,18]. Герминогенный рак яичка, наиболее распространенная злокачественная опухоль у молодых мужчин (от 15 до 35 лет) в индустриальных странах, получил еще большее распространение в течение последних 30-50 лет. Есть данные, что в этих странах в течение этого времени также ухудшились качество спермы и мужская фертильность. Ученые считают, что в основе развития бесплодия и рака яичка лежит общий дефект: привести к обоим заболеваниям могут нарушения репарации ДНК или отклонения в развитии, а также повреждающие факторы окружающей среды [29].

Как побочный эффект лечения, нередко могут возникать различные нарушения, часто затрагивающие репродуктивную и эндокринную систему, что в дальнейшем может проявляться частичной или полной утратой способности к зачатию или рождению детей. Препараты, способные стать причиной таких нарушений, используются при лечении большинства опухолей, что делает риск возникновения инфертильности значительным (рис. 1, рис. 2). Методов, позволяющих точно оценить степень этого риска, пока не существует. После окончания лечения возможно самостоятельное восстановление процесса созревания половых клеток (сперматозоидов), но чаще различные патологические изменения сперматогенеза сохраняются даже спустя многие годы.

Процесс сперматогенеза весьма уязвим для повреждающего действия различных токсических веществ, радиации и гормонального дисбаланса, поэтому большинство видов онкотерапии негативно влияет на детородную функцию. В зависимости от дозы облучение приводит к более или менее долговременной азооспермии, хотя в некоторых случаях качество спермы может восстановиться. Например, при использовании такого современного метода лечения рака простаты, как брахитерапия, воздействие на сперматогенез минимально, однако для его восстановления необходимо 3-4 месяца после окончания курса. Как правило, после хирургического лечения или лучевой терапии рака простаты у мужчины наступает бесплодие. Это связано с тем, что при операции удаляется как сама предстательная железа, важнейший орган, участвующий в формировании спермы, так и семенные пузырьки, которые также участвуют в формировании ее состава. Удаление простаты и семенных пузырьков приводит к невозможности эякуляции. 

Лучевая терапия приводит к возникновению бесплодия, поскольку облученные клетки простаты и семенных пузырьков уже не могут продуцировать необходимые компоненты спермы, отвечающие за подвижность сперматозоидов. Кроме того, хоть и редко, иногда радиация при лучевой терапии может затрагивать и яички, что негативно сказывается на их функции. Восстановление сперматогенеза после лучевой терапии при лимфоме Ходжкина происходит не ранее чем, через 12-24 месяца, при условии, что рассеянная доза была не более 0,7 Гр (70 рад) [15]. Тотальное облучение иногда проводится как компонент лечения перед пересадкой костного мозга у больных с лейкемией. Фертильность в этом случае восстанавливается менее чем у 20% больных [23]. Стандартные дозы I¹³¹, применяемые для лечения рака щитовидной железы, также могут оказывать обратимое отрицательное воздействие на сперматогенез [4, 13]. Высокие дозы облучения, полученные во время лечения опухолей простаты, могут оказывать повреждающий эффект на тазовые артерии, а также сосуды кавернозных тел полового члена [5], что способствует развитию эректильной дисфункции [20], люмбосакральной плексопатии, и как следствие дисфункции тазовых органов [8]. 

В основе повреждающего действия многих химиопрепаратов лежит их способность вступать в соединения с ДНК и нарушать ее структуру [3]. Неалкилирующие агенты (андриамицин, винкристин, метотрексат) вызывают постоянную азооспермию почти у 16% больных детей. При применении цисплатина азооспермия развивается у 37% детей, а при введении алкилирующих агентов (циклофосфамида или прокарбазина) бесплодие возникает у 68% больных [16]. Неизвестно, можно ли использовать ткань яичек, взятую у больных препубертатного возраста до начала лечения, для последующей ретрансплантации с целью восстановления фертильности. Риск стойкой олиго- и азооспермии возрастает, если химиотерапия сочетается с лучевой терапией [10, 17]. 
Исследование после полового созревания фертильности мужчин, получавших лечение по поводу острого лимфобластного лейкоза в детстве или юности между 1970 и 1980 гг. показало, что ни у кого не наблюдалось нормозооспермии. 

Обследовалось 30 добровольцев (возраст от 18 до 35 лет), диагноз которым был установлен между 2 и 15 годами, вскоре после чего проводилось лечение по протоколу «Memphis VII (Pinkel)». Опрос, клинический осмотр, исследование эякулята и гормонального статуса (ЛГ, ФСГ и тестостерон) проводились в течение 5 лет после лечения. У 10 пациентов имелась астенозооспермия и еще у 3 – азооспермия [12]. В другой работе исследовали тестикулярные нарушения у 33 мужчин, страдавших онкологическим заболеванием в детстве. Средний возраст, когда был установлен диагноз рака, составлял 10 лет (2,2-16,9), а возраст, когда проводилось изучение тестикулярной функции, составил 21,9 года (16,5-35,2). Было обнаружено, что 10 пациентов (30%) имели азооспермию и шестеро (18%) олигозооспермию (содержание сперматозоидов около 20 x 106/мл). Это существенно ниже, чем в группе здоровых мужчин, в среднем имеющих 37,1 x 106 сперматозоидов в 1 мл. В группе больных, у которых не было азооспермии, концентрация ингибина B была ниже, чем в норме (153,3 нг/л против 223,7), а уровень ФСГ, наоборот, выше (6.6 U/L против 3.2 U/L). Только 11 (33%) обследуемых имели нормальный состав спермы [26].

У мужчин после полового созревания химиопрепараты, вероятнее всего, повреждают эпителий извитых канальцев, что приводит к снижению количества сперматозоидов, атрофии яичка и бесплодию. Снижение количества и функций сперматозоидов обычно обратимо, но восстановление может занять 2-3 года, иногда более, после химиотерапии. У мужчин, получавших по поводу болезни Ходжкина химиотерапию по схеме МОРР (мустарген, винкристин, натулан и преднизолон), азооспермия развивается в 100% случаев, и только у 10% сперматогенез восстанавливается. С другой стороны, назначение схемы ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин) приводит к обратимой азооспермии лишь у 35% больных мужского пола, получавших лечение по поводу болезни Ходжкина.
Рост числа онкологических больных отмечается во всем мире. 
Причины этого как в увеличении продолжительности жизни, так и в ухудшении экологической обстановки. Растет и онкоурологическая заболеваемость, в том числе в России: в 1999-2009 гг. заболеваемость раком мочевого пузыря на 100 000 населения в РФ выросла с 8,10 до 9,34 (+ 15,3%), раком предстательной железы с 15,69 до 38,41 (+144,8%), а раком почки с 8,84 до 12,92 или на 46,2%. В структуре онкологической заболеваемости в 2009 г. доля злокачественных новообразований мочевого пузыря составила 2,6%, почки 3,6%, предстательной железы 5,0%. В структуре онкологической заболеваемости мужского населения доля злокачественных новообразований мочевого пузыря составила 4,4%, почки 4,3%, предстательной железы 10,7% [2]. Результатом такого роста становится и увеличение числа мужчин с повышенным риском бесплодия.

Благодаря успехам современной медицины, лечение онкологических заболеваний приводит к выздоровлению большинства пациентов, и с каждым годом число излеченных будет неуклонно увеличиваться. Так, для большинства онкологических заболеваний выживаемость составляет 75-100%; вылечиваются около 99% всех пациентов, пораженных раком яичка и раком простаты [21].

Однако лечение с большой вероятностью приводит к бесплодию [11, 19]. Иногда снижение качества спермы обратимо, но вероятность восстановления фертильности различна и малопредсказуема. Особенно велика вероятность бесплодия для мужчин, перенесших лечение по поводу рака простаты и рака яичка. Тема фертильности очень важна для молодых пациентов с онкологическими заболеваниями, и ее обязательно надо обсуждать до начала лечения [25]. Часто единственный шанс для таких пациентов иметь потомство после лечения - использование криосохраненной спермы, для чего перед началом лечения мужчина сдает свою сперму, которая подвергается моментальной глубокой заморозке в жидком азоте. 

Успехи развития вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), низкая перспективность лечения секреторного бесплодия у онкологических больных привели к тому, что в последнее десятилетие рекомендации предварительной криоконсервации спермы становятся все более настоятельными. 
Перед тем, как приступить к лечению, пациента необходимо поставить в известность о вероятном бесплодии, как побочном эффекте терапии, и предложить ему криоконсервацию сперматозоидов [28].

Разговор с больным происходит на фоне его тяжелого физического и психологического состояния, и в литературе также обсуждаются этические проблемы, связанные с возможностью криоконсервации сперматозоидов больных с неопределенной перспективой выживания [1]. Признается, что криоконсервация сперматозоидов может до некоторой степени психологически поддержать больного, даже в столь травмирующей ситуации. 

Согласно современным представлениям, высокий риск репродуктивных нарушений вне зависимости от типа опухолевого заболевания является основанием для проведения замораживания спермы перед началом химиотерапии всем пациентам репродуктивного возраста (от 14 лет и старше), в будущем не исключающим желание иметь детей. На сегодняшний день единственным эффективным и доступным методом сохранения фертильности является низкотемпературное хранение половых клеток в жидком азоте (криоконсервация). Важно, чтобы процедура заготовки половых клеток или тканей была проведена до начала противоопухолевого лечения. Однако в редких случаях допускается сохранение репродуктивного материала во время проведения лечения. В ситуациях, при которых пациент не имеет возможности самостоятельно добраться до клиники (тяжелое состояние, начало лечении или пр.), материал может быть собран вне клиники. Сохраняя собственный наследственный материал, пациент страхует себя от возможных необратимых повреждений сперматогенеза, устранить которые зачастую уже невозможно.

В большинстве стран Евросоюза (Нидерланды, Бельгия, Словения, Германия, скандинавские страны) и в Израиле криоконсервация и хранение спермы включается в стандарты лечения онкологических больных репродуктивного возраста. По мнению зарубежных онкологов, криосохранение спермы перед началом лечения у мужчин с онкологическим заболеванием должно применяться еще чаще [24].
В том случае, если при обследовании после лечения выявляются необратимые нарушения репродукции, сохраняющиеся при повторных исследованиях, пациенту рекомендуют воспользоваться хранимым в криобанке собственным репродуктивным материалом с помощью процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Таким образом, криоконсервировация спермы, проведенная до начала противоопухолевой терапии, дает возможность мужчине, излеченному от злокачественного новообразования, в будущем иметь детей и тем самым рассчитывать на продолжение рода.

Литература

Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы. Под ред. Э.Нишлага, Г.М. Бере. ООО «Медицинское информационное агентство». 2005. 554 с.
Аполихин О.И. и др. Анализ урологической заболеваемости в Российской Федерации в 2002-2009 годах по данным официальной статистики. Экспериментальная и клиническая урология, – 2011. – № 1. – С. 4–10
Гольдберг Е.Д. и др. Состояние сперматогенеза у крыс после введения антрациклинового антибиотика фармарубицина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1999; т.128, 37: стр. 42-44
Каприн А.Д., Артюхин А.А., Круглов Д.П., Костин А.А. и др. Бесплодие у онкологических больных. Мужское бесплодие. Тезисы научных трудов Всероссийского конгресса по андрологии. 27-29 апр., 2007.
Basavarajn S R, Easterly C E Patophysiological effects of radiation on aterosclerosis development and progression, and the incidense of cardiovascular complications Med Phys 2002; 29(10):2391-403.
Devroey P, Liu J, Nagy Z, Goossens A, Tounaye H, et all Pregnancies after testicular sperm extraction and intracytoplasmic sperm injection in non-obstructive azoospermia. Hum Reprod, 1995; 10: 1457-1460.
Dong Q, Hawker F, McWilliam D, Bangah M, Burger H, Handelsman D J Circulating inhibin and testosterone levels in men with critical illness. Glin. Endocrinol 1992; 36(4): 399-404.
Falah M, Schiff D, Burns T M Neuromuscular complications of cancer diagnosis and treatment J Support Oncol 2005; 3(4):271-82.
Hansen PV, Glaving K, Panduro f, Pedersen M Paternity in patients with testicular germ cell cancer: pretreatment and post-treatment findings. Eur J Cancer,1991; 27: 1385-1389.
Hermann T Radiation reactions in the gonads: importance in patient counseling Strahlenther Oncol 1997; 173(10): 493-501.
Holoch P, Wald M. Fertil Steril. Current options for preservation of fertility in the male. 2011 Aug;96(2):286-90. Epub 2011 Jun 25
Humpl T, Schramm P, Gutjahr P Male fertility in long-term survivors of childhood ALL. Arch Androl. 1999 Sep-Oct;43(2):123-9
Hyer S, Vini L, Ol’Conell M, Pratt B, Harmer C Testicular doze and fertility in men following I131 therapy thyroid cancer Clin Endocrin 2002; 56(6): 755-8.
Kandeel F R, Swerdloff R S Role of temperature in regulation of spermatogenesis and the use off healting as a method for contraception. Fertil. Steril. 1988; 49(1): 1 -23.
Kinsella T J, Trivette G, Rowland J, Sorace R, Miller R, Fraass B, Steinberg S M, Glatstein E, Sherins R J S Long-term follow-up of testicular function following radiation therapy for early-stage Hodgkin’s disease J Clin Oncol 1989; 7(6): 718-24.
Kliesch S, Behre HM, Jürgens H, Nieschlag E Cryopreservation of semen from adolescent patients with malignancies. Med Ped Oncol 1996; 26: 20-27.
Marmor D, Duyck F Male reproductive potential after MOPP therapy for Hodgkin’s disease: a long –term survey Andrologia 1995; 27(2); 99-106.
Meirow D, Shenker J G Cancer and male infertility Yum Reprod 1995; 10(8): 2017-22.
Murk W, Seli E. Fertility preservation as a public health issue: an epidemiological perspective. Curr Opin Obstet Gynecol. 2011 Jun;23(3):143-50
Potosky A L, Davis W W, Hoffman R M, Stanford J L, Stepherson R A, Penson D F, Harlan L C Five-year outcomes after prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer: the prostate cancer outcomes stady J Natl Cancer Inst 2004; 96(18): 1358-67.
Siegel R, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012 Jul-Aug;62(4):220-41
Silber Sf, Van Steirteghem AC, Liu J, Nagy Z et all (1995) High fertilization and pregnancy rate after intracytoplasmic sperm injection with spermatozoa obtained from testicle biopsy. Hum Reprod 10: 148-152.
Socie G, Salooja N, Cohen A, Rovelli A, Carreras E, Locasciulli A, Korthof E,Weis J, Levy V, Tichelli A Nonmalignant late effects after allogenic stem cell transplantation Blood 2003; 101(9): 3373-85.
Soda T, et al. Sperm cryopreservation for cancer patients: 5-year experience in a private hospital in Japan. Hinyokika Kiyo. 2009 Jan;55(1):9-13
Steinsvik EA, Fosså SD, Lilleby W, Eilertsen K. Fertility issues in patients with prostate cancer. BJU Int. 2008 Sep;102(7):793-5
Thomson AB, Campbell AJ, Irvine DC, Anderson RA, Kelnar CJ, Wallace WH. Semen quality and spermatozoal DNA integrity in survivors of childhood cancer: a case-control study. Lancet. 2002 Aug 3;360(9330):361-7
Viviani S, Ragni G, Santoro A, Perotti L et all (1991) Testicular dysfunction in Hodgkin’s disease before and after treatment. Eur f Cencer.
Wallace WH. Oncofertility and preservation of reproductive capacity in children and young adults. Cancer. 2011 May 15;117(10 Suppl):2301-10.
Walsh TJ et al. Male Infertility Associated With Testicular Cancer Arch Intern Med. 2009;169[4]:351-356